Nilotinib: Chất ức chế kinase, điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn

Mô tả

• Tên thuốc gốc (Hoạt chất): Nilotinib
• Tên Biệt dược: Tasigna
• Nhóm thuốc: Thuốc tác dụng đối với máu
• Thuốc biệt dược mới:Tasigna, Tasigna 150mg, Tasigna 200mg, Tasigna 200mg, Tasigna 200mg
• Dạng thuốc: Viên nang

Liều lượng và cách dùng

Liều lượng

• Dùng kết hợp yếu tố tăng tạo máu (như erythropoietin, G-CSF) hay dùng cùng hydroxyurea hoặcanagrelide nếu có chỉ định. Giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán: 300 mg 2 lần/ngày, cách khoảng 12 giờ, tiếp tục điều trị chừng nào vẫn còn có lợi cho bệnh nhân. Giai đoạn mạn tính & giai đoạn tăng tốc, kháng lại hoặc không dung nạp ít nhất một trị liệu trước đó bao gồm imatinib: 400 mg 2 lần/ngày, cách khoảng 12 giờ, tiếp tục điều trị chừng nào vẫn còn có lợi cho bệnh nhân. Xuất hiện độc tính về huyết học không liên quan bệnh bạch cầu hiện có: ngừng tạm thời &/hoặc giảm liều; không phải về huyết học mức độ vừa-nặng có ý nghĩa lâm sàng: ngừng dùng, có thể điều trị lại liều 400 mg 1 lần/ngày khi độc tính đã được xử trí, xem xét tăng lại liều ban đầu 2 lần/ngày. Tăng lipase độ 3-4: giảm liều 400 mg/ngày hoặc ngưng dùng, bilirubin hoặc transaminase độ 3-4: giảm liều 400 mg 1 lần/ngày hoặc tạm ngưng dùng.

Cách dùng

• Nên dùng lúc bụng đói: Nên nuốt cả viên với nước. Không nên dùng thức ăn ít nhất 2 giờ trước khi uống thuốc và không nên dùng thêm thức ăn ít nhất 1 giờ sau khi uống thuốc. Bệnh nhân không thể nuốt viên thuốc: Pha bột viên vào 1 thìa cà phê táo nghiền nhuyễn (không dùng hơn 1 thìa và không dùng thức ăn khác) & dùng ngay.

Chỉ định

• Bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia (+) ở người lớn: (a) giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán; (b) giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc, kháng lại hoặc không dung nạp ít nhất một trị liệu trước đó bao gồm imatinib.

Chống chỉ định

• Đã biết quá mẫn cảm với thành phần thuốc.

Tác dụng phụ Nilotinib

• Ban, ngứa, đau đầu, mệt mỏi, rụng tóc, giảm thèm ăn, đau cơ, đau vùng bụng trên. Táo bón, khô da, suy nhược, co thắt cơ, tiêu chảy, đau khớp, đau xương, đau bụng, đau ở chi, buồn nôn, phù ngoại biên. Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu eosin, giảm bạch cầu trung tính có sốt, giảm toàn thể huyết cầu, giảm lympho bào. Tăng alanin aminotransferase, bilirubin huyết cao, tăng aspartat aminotransferase, tăng lipase, tăng bilirubin huyết, tăng đường huyết, tăng cholesterol máu. Viêm nang lông, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên. U nhú da. Hạ phosphat huyết. Mất cân bằng điện giải. Đái tháo đường. Tăng lipid máu, tăng triglyceride máu. Trầm cảm, mất ngủ, lo âu. Chóng mặt, bệnh thần kinh ngoại biên, giảm cảm giác, dị cảm. Xuất huyết ở mắt, phù quanh hốc mắt, ngứa mắt, viêm kết mạc, khô mắt (bao gồm xerophthalmia). Đau thắt ngực, loạn nhịp tim, đánh trống ngực, khoảng QT kéo dài. Tăng HA, đỏ bừng mặt, hẹp động mạch ngoại biên. Khó thở, khó thở khi gắng sức, chảy máu cam, ho, khó phát âm. Viêm tụy, khó chịu ở bụng, chướng bụng, khó tiêu, rối loạn vị giác, đầy hơi. Chức năng gan bất thường. Đổ mồ hôi về đêm, chàm, mề đay, tăng tiết mồ hôi, bầm, mụn trứng cá, viêm da. Đau cơ xương lồng ngực, đau cơ xương, đau lưng, đau mạng sườn, đau cổ, yếu cơ. Tiểu rát. Đau ngực, đau, sốt, khó chịu ở ngực, khó chịu. Giảm hemoglobin, tăng amylase máu, tăng phosphatase kiềm trong máu, tăng gamma-glutamyltransferase, tăng creatinine phosphokinase trong máu, sút cân, tăng cân, tăng insulin máu, giảm globulin.

Viên uống Tasigna 200mg Nilotinib

Tương tác thuốc Nilotinib

Các thuốc tác động hoặc bị chuyển hóa bởi hệ enzym gan

Các thuốc bị chuyển hóa bởi hệ enzym gan

• Các nghiên cứu in vitro cho thấy nilotinib là một chất ức chế cạnh tranh với cytochrom P450 isoenzym 3A4, 2C8, 2C9 và 2D6 và có khả năng làm tăng nồng độ của các thuốc bị chuyển hóa bởi những enzym này. Các nghiên cứu in vitro cũng cho thấy rằng nilotinib có thể cảm ứng CYP 2B6, 2C8 và 2C9 và do đó có thể có khả năng làm giảm nồng độ các thuốc chuyển hóa bởi các enzym này. 

Các chất ức chế CYP3A4

• Nồng độ của nilotinib trong huyết tương có thể bị tăng khi sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (atazanavir, Clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol). Trường hợp cần thiết phải sử dụng một trong các thuốc nói trên, có thể tạm ngừng sử dụng nilotinib. Trong trường hợp bắt buộc phải sử dụng đồng thời nilotinib và một thuốc ức chế mạnh CYP3A4, có thể cân nhắc giảm liều nilotinib. Thêm vào đó, cần giám sát chặt chẽ khoảng QT trên bệnh nhân.

Các chất cảm ứng CYP344

• Nồng độ của nilotinib trong huyết tương có thể giảm khi sử dụng đồng thời với các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 (dexamethason, carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, rifabutin, rifampin, rifapentin, cỏ St. John). Nên tránh sử dụng đồng thời nilotinib với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 do việc hiệu chỉnh liều nilotinib được cho là không chắc chắn bù lại được lượng nilotinib đã giảm, nên lựa chọn một thuốc thay thế ít cảm ứng CYP3A4 hơn. 

Các thuốc ảnh hưởng lên tính acid dạ dày 

• Các thuốc làm tăng độ pH của Đường tiêu hóa trên (như các thuốc ức chế bơm proton) có thể làm giảm độ hòa tan của nilotinib và làm giảm sinh khả dụng của nó. Tăng liều nilotinib không chắc chắn bù lại được lượng nilotinib đã giảm và việc giãn khoảng cách uống thuốc không loại trừ được tương tác này. Nhà sản xuất khuyến cáo rằng nilotinib và các thuốc ức chế bơm proton được sử dụng đồng thời một cách thận trọng. 
• Các ảnh hưởng của các thuốc kháng histamin H, và kháng acid trên dược động học của nilotinib vẫn chưa được thiết lập cho đến nay. Trong trường hợp cần thiết phải sử dụng các thuốc kháng histamin H và kháng acid, nhà sản xuất khuyến cáo rằng nên dùng thuốc cách nhau tối thiểu vài giờ. 

Các thuốc bị chuyển hóa bởi uridin diphosphat glucuronosyl- transferase 

• Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng nilotinib là một chất ức chế cạnh tranh của uridin diphosphat glucuronosyltransferase (UGT) 1A1, có khả năng làm tăng nồng độ của các thuốc chuyển hóa bởi enzym này. Cần thận trọng khi sử dụng nilotinib đồng thời với các thuốc có khoảng điều trị hẹp bị chuyển hóa bởi UGT1A1.

Cơ chất hoặc chất ức chế hệ vận chuyển P-glycoprotein Nilotinib là chất ức chế hệ vận chuyển P-glycoprotein (Pgp). 

• P-glycoprotein là protein vận chuyển ngược vào lòng ruột, ngược với sự hấp thu từ ruột vào tuần hoàn. Nên nếu nilotinib được sử dụng đồng thời với các thuốc là cơ chất của Pgp, cần thận trọng khi sử dụng vì nồng độ của các cơ chất này có thể tăng lên trong tuần hoàn. Nilotinib đồng thời là cơ chất của Pgp. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời nilotinib với các thuốc ức chế Pgp, do có thể làm tăng nồng độ của nilotinib. 

Các thuốc làm kéo dài khoảng QT 

• Cần tránh sử dụng đồng thời nilotinib với các thuốc chống loạn nhịp (ví dụ amiodaron, disopyramid, procainamid, quinidin, sotalol) và các thuốc khác làm kéo dài khoảng QT (cloroquin, clarithromycin, Haloperidol, methadon, Moxifloxacin, pimozid). Nếu bắt buộc phải sử dụng một trong các thuốc trên, nên tạm ngừng sử dụng nilotinib. Trong trường hợp không thể ngừng sử dụng nilotinib, cần giám sát chặt chẽ khoảng QT trên các bệnh nhân bắt buộc phải sử dụng thêm thuốc kéo dài khoảng QT. 

Bưởi: Cần tránh sử dụng đồng thời nilotinib với các sản phẩm tử Bưởi và các thực phẩm khác có khả năng ức chế CYP3A4.

Imatinib: Khi sử dụng đồng thời, nilotinib có thể làm tăng AUC của imatinib 20% và tăng AUC của nilotinib 30 - 50%. 

Dược lực học

• Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy (CML) là bệnh rối loạn tăng sinh dòng tủy, đặc trưng bởi sự gia tăng tế bào tạo máu mang nhiễm sắc thể Philadelphia. Do sự chuyển đoạn lẫn nhau của nhánh dài nhiễm sắc thể 9 và 22 tạo thành gen dung hợp Bcr-Abl. Hoạt tính bất thường của Abl tyrosin kinase của gen Bcr-Abl là nguyên nhân dẫn đến CML. 
• Nilotinib là chất ức chế tyrosin kinase, dẫn xuất aminopyrimidin có tác dụng qua đường uống. Nilotinib ức chế cạnh tranh với Ber- Abl tại vị trí gắn ATP, dẫn đến ức chế quá trình phosphoryl hóa tyrosin của các protein truyền tín hiệu nội bào mà gen Bcr-Abl quy định. Nilotinib ức chế chọn lọc quá trình tăng sinh và gây cảm ứng sự chết tế bào theo chương trình trên tế bào bạch cầu có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính ở bệnh nhân bị bệnh ức chế bạch cầu mạn dòng tuỷ (Ph*CML). Nilotinib có rất ít hoặc không có tác dụng ức chế phần lớn các protein kinase khác. 

Động lực học

• So với Dung dịch đường uống (pH 1,2 - 1,3), Sinh khả dụng tương đối của viên nang khoảng 50%. Nồng độ đỉnh đạt 3 giờ sau khi uống. Liên kết protein huyết tương khoảng 98%, nửa đời thải trừ khoảng 17 giờ. Thức ăn làm tăng sinh khả dụng của nilotinib. Khi thuốc được uống 30 phút sau bữa ăn giàu chất béo, AUC tăng 82% so với uống thuốc lúc đói. Tuy nhiên, liều đơn 2 viên nang nguyên vẹn nilotinib 200 mg tương đương sinh học với liều đơn 2 viên nilotinib mà thành phần của mỗi viên được phân tán trong một thìa cà phê nước ép táo và sử dụng trong vòng 15 phút sau khi phân tán. Nilotinib được chuyển hóa mạnh bởi hệ enzym cytochrom P450, chủ yếu bởi isoenzym 3A4. Nilotinib là dạng tuần hoàn chính trong máu. Không có chất chuyển hóa bền vững nào đóng góp vào tác dụng dược lý của thuốc. Trạng thái ổn định của nilotinib phụ thuộc liều; ở mức liều 400 mg/2 lần/ngày, cao hơn 13% so với 300 mg/ 2 lần/ngày. 
• Sau khi uống liều đơn nilotinib đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ, 93% hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân trong vòng 7 ngày; trong đó 63% lượng thuốc được tìm thấy là dạng không đổi. 

Lưu ý khi sử dụng

• Bệnh nhân có QTc kéo dài hoặc có nguy cơ cao QTc kéo dài (khoảng QT kéo dài bẩm sinh; bệnh tim nặng hoặc không kiểm soát được bao gồm mới bị nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, đau thắt ngực không ổn định hoặc chậm nhịp tim có ý nghĩa lâm sàng; đang dùng thuốc chống loạn nhịp tim hoặc chất khác làm kéo dài khoảng QT), suy gan, có tiền sử bị viêm tụy, cắt dạ dày toàn phần. Hạ kali & magiê máu phải được điều chỉnh, và xác định chỉ số lipid máu & nồng độ glusose máu trước khi dùng Tasigna và theo dõi định kỳ trong quá trình điều trị. Không dung nạp galactose di truyền, thiếu lactase nghiêm trọng, kém hấp thu glucose-galactose: không khuyến cáo dùng. Điều chỉnh mất nước có ý nghĩa lâm sàng và điều trị mức acid uric cao trước khi bắt đầu điều trị. Chưa nghiên cứu an toàn và hiệu quả trên trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi. Thai kỳ: không nên dùng trừ khi cần thiết. Phụ nữ đang dùng Tasigna không được cho con bú. Khi lái xe, sử dụng máy móc.

Quá liều

Triệu chứng

• Đã có những báo cáo về việc quá liều Tasigna có chủ định, trong đó một số lượng không xác định viên nang thành phẩm chứa nilotinib được uống cùng với rượu và các thuốc khác. Các biến cố xảy ra bao gồm giảm bạch cầu trung tính, nôn và buồn ngủ. Không có biến cố nào liên quan đến thay đổi ECG hay độc tính trên gan được báo cáo. Các biến cố trên sau đó được báo cáo là đã phục hồi. 

Xử trí

• Bệnh nhân cần được giám sát và điều trị hỗ trợ phù hợp.

Bảo quản

• Bảo quản nơi khô thoáng, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao.
• Để xa tầm tay trẻ em.

Sản phẩm chứa Nilotinib

Tasigna 200mg Novartis điều trị bạch cầu tủy mạn 28 viên

Liên hệ